1789'da Thomas Jefferson konfederasyon maddelerinin yazıldığı dönemin büyük bölümünü büyükelçi görevinde geçirdiği Fransa’dan, Birleşik Devletlere döner. Dönüşünün hemen ardından Sally Heming’den Washington’dan gelen mektubu açmasını ister. Mektupta Jefferson’dan yeni anayasa döneminin Dışişleri Bakanı olması istenmektedir. Jefferson’ın New York’a gelişinin ardından James Madison; Hamilton’un, devletin eline çok fazla güç veren ekonomik planını durdurması için kendisinden yardım ister ("What'd I Miss?"). Jefferson ve Hamilton kabine toplantısında, Hamilton’un ekonomik planının değeri ve gerçekçiliği üzerine tartışırlar. Washington Hamilton’ı kenara çekip meclisi anlaşmaya ikna edecek bir yol bulmasını söyler ("Cabinet Battle #1").

Hamilton evde çalışırken Eliza ona oğulları Philip’in dokuz yaşına basacağını hatırlatır. Philip babasına kendi oluşturduğu kısa bir rap şarkısını söyler ve babasını büyüler. Angelica Hamilton’a meclisin onayını almak için önce Jefferson’ı ikna etmesini tavsiye eder. Sonra Hamilton’dan kendine gelen mektuptan bahsedip kendisine ‘En Sevgili’ diye hitap edişinin kasıtlı olup olmadığını sorar. Angelica ve Eliza, Hamilton’ı yaz tatilinde kendilerine eşlik etmesi için ikna etmeye çalışır. Hamilton teklifi reddedip, Meclis için hazırladığı plan üzerinde çalışması gerektiğini söyler ve kendisi kalırken ailesi kuzeye gider ("Take a Break"). Hamilton yalnızken kocası tarafından terk edildiğini söyleyen Maria Reynolds onu ziyaret eder. Hamilton ona yardım teklif ederken aralarında bir yıl sürecek olan yasak ilişki başlar. Maria'nın, bu duruma çok öfkelenen kocası James Reynolds Hamilton’a şantaj yapar ve Hamilton parayı ödeyip ilişkiye devam eder ("Say No To This").

Hamilton, Jefferson ve Madison 1790 Anlaşması ile sonlanan gizli bir akşam yemeği yerler. Jefferson ve Madison, Hamilton’un ekonomik planına ülkenin başkentini New York şehrinden, Jefferson’ın Virginia’daki evine daha yakın olan Washington D.C.’ye taşınması koşuluyla destek vermeyi kabul etmiştir. Burr Hamilton’ın hükümet gücü üstündeki etkisini kıskanır ve kendinde de benzer bir gücün olmasını diler ("The Room Where It Happens"). Burr, politik parti değiştirerek Eliza’nın babası Philip Schuyler’ı, senatoda koltuk yarışında yener. Bu olay Burr’la Hamilton’ın arasındaki ilişkiyi ciddi derecede zedeleyip, ileride Hamilton’ı Burr’ün bağlılığının olmadığına ve güç kazanabilmek için hiçbir zaman durmayacağına inandırır ("Schuyler Defeated").

Başka bir kabine toplantısında Jefferson ve Hamilton; Amerika’nın, Fransa’nın İngiltere’yle yaşadığı sorunda Fransa’ya destek verip vermeyeceğini tartışıyorlardır. Washington en nihayetinde Hamilton’un tarafsız kalma argümanına katılır ("Cabinet Battle #2"). Toplantıdan sonra Burr, Jefferson ve Madison Washington’ın daimi olarak Hamilton’un politikalarına destek vermesinden duydukları kıskançlığı paylaşırlar. Hamilton’ın halkın önündeki imajına zarar verecek yollar düşünürler ("Washington on Your Side").

Washington Hamilton’a, Jefferson’ın görevinden istifa edip başkanlık yarışına katıldığını ve kendisinin de başkanlık için bir daha aday olmayacağının haberini verir. Hamilton şok olur ama Washington, Hamilton’ı doğru olanın bu olduğuna ikna eder ve beraberce Washington’ın veda konuşmasını yazarlar ("One Last Time"). Kral üçüncü George İngiltere’de, Washington’ın başkanlıktan inip yerine John Adams’ın geldiğinin haberini alır. Kral, Amerika’nın başkanlık değişikliği yüzünden yaşadığı politik karmaşa ve Adams’ın deneyimsizliğinden duyduğu hazla sahneden çıkar ("I Know Him").

Adams Hamilton’ı kovar ve Hamilton karşılık olarak yeni başkanı kışkırtıcı bir şekilde eleştiren yazısını yayımlar ("The Adams Administration").

Jefferson, Madison ve Burr, Hamilton’ın bilinçli bir şekilde vatan hainliği yaparak zimmetine para geçirdiğinin kanıtını bulduklarını düşünürler. Yüzleştiklerinde Hamilton Maria Reynolds’la yaşadığı yasak ilişkiyi itiraf edip gizli ödemeleri James Reynolds’a yaptığını açıklar ("We Know"). Erkekler sırrı saklayacaklarına söz verseler de, Burr Hamilton’a dedikoduların büyüyeceğini hatırlatır ve Hamilton gerçeğin açığa çıkacağından endişe eder. Hamilton geçmişte samimiyetle ve şeffafça yazdığı açıklamanın onu nasıl kurtardığını hatırlar ("Hurricane") ve ilişkisini dürüstçe anlattığı itirafını doğrudan halka yayımlar; bunun kendisi hakkındaki yolsuzluk dedikodularını bitirip politik ününü kurtaracağını umar. Fakat kişisel itibarı ‘Observations’ adlı ilişkiyi anlatan kitapçığından sonra mahvolur ("The Reynolds Pamphlet"). Hamilton’ın sadakatsizliğinden yıkılan Eliza ağlayarak Hamilton’ın kendisine yıllarca yazdığı mektupları yakar ve Hamilton’ın gelecek tarihçiler tarafından kurtarılma şansını yok eder ve tepki olarak kendisini hikâyeden nasıl sildiğini gösterir ("Burn").

Yıllar geçer ve Hamilton’ın büyüyen oğlu Philip, George Eacker’ı babasına hakaret ettiği gerekçesiyle düelloya davet eder. Alexander’ın tavsiyesiyle Philip düellonun başında havaya nişan alır ve bu jestin Eacker’ı çekilmeye yönlendireceğini düşünür ama yedi sayısı sayıldığında Eacker onu vurur ("Blow Us All Away"). Philip doktora götürülür ama kurtarılamaz ("Stay Alive (Reprise)"). Philip’in ölümünden sonra aile kuzeye taşınır. Hamilton Eliza’dan hataları için af diler ve sonunda affedilir ("It's Quiet Uptown").

1800 yılındaki başkanlık seçimlerinde Başkan John Adams yenilir ve Jefferson ve Burr berabere kalarak kazanır. Hamilton Burr’ın hiçbir ilkeye bağlı olmamasına üzülür ve başkanlığı kazanan Jefferson’ı onaylar ("The Election of 1800"). Burr sinirlenir ve Hamilton’ı mektupla düelloya davat eder ("Your Obedient Servant"). Gün doğumundan önce düellodan haberi olmayan Eliza Hamilton’ı yatağa çağırır. Hamilton ona bir görüşmesi olduğunu açıklar ve onu ne kadar sevdiğini söyler ("Best of Wives and Best of Women").

Burr ve Hamilton Weehawken, New Jersey’e düello için yola çıkarlar. Hamilton silahıyla havaya nişan alır ve Burr’ın attığı kurşun göğsüne saplanır. Hamilton kendi kendine konuşarak ilişkilerini ve mirasını anlatırken ölür. Öldüğü zaman karısı ve Angelica onu desteklemektedir. Burr kazanmış olmasına rağmen ağıt yakar, tarihin kötü adamı olmakla lanetlenmiştir ve her zaman Alexander Hamilton’ı öldüren adam olarak hatırlanacaktır ("The World Was Wide Enough").

Hikâyenin bitimi için sahneye insanlar toplanır. Washington sahneye girip izleyicilere kimsenin tarihte nasıl hatırlanacağına dair gücü olmadığını hatırlatır. Jefferson ve Madison beraberce rakiplerinin ekonomik planının dehasını kabul ederler. Eliza kocasının mirasını ilerideki elli yıl boyunca korumasında oynayacağı rolü anlatır ve yapacaklarının daha bitmediğini hatta yetmediğini anlatır. Hamilton’ı anarak O’nun onuruna özel bir yetimhane açtığını söyler ve O’na yeniden kavuşmak için sabırsızlandığını dile getirir ("Who Lives, Who Dies, Who Tells Your Story").